研究揭示亲代组蛋白遗传受损促进肿瘤进展

近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院甘海云课题组，在《自然-通讯》（Nature Communications）上，发表了题为Impaired histone inheritance promotes tumor progression的研究成果。该研究发现破坏亲代组蛋白传递可导致肿瘤表观遗传谱改变，促进肿瘤进化，最终促进肿瘤生长和转移。

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的致死性疾病。肿瘤的耐药性和缓解后的复发是导致肿瘤难治的重要原因。此前的研究发现，有些肿瘤在治疗前和治疗后其复发的肿瘤细胞基因组并无差异，丹肿瘤的表型却产生了变化。进一步的研究发现，表观遗传在这些复发肿瘤中发挥了重要作用。DNA甲基化和组蛋白修饰作为表观遗传的两个重要组成因素主要负责调控基因的时空表达，它们的精准的跨细胞遗传保证了细胞的特征。表观遗传的异常与较多疾病包括肿瘤的发生相关。    

在染色质复制的过程中，亲代组蛋白被复制体分开，而携带表观信息的组蛋白H3-H4四聚体不会分开，并可被MCM2-POLA1轴或POLE3/4回收到新合成的DNA链上，这使得染色质状态得以在子细胞中维持。该团队和其他实验室的既往研究发现，破坏MCM2与组蛋白结合的结构域或敲除POLE3可以导致小鼠胚胎干细胞和酵母的亲代组蛋白传递失常，但它在肿瘤细胞中是否发挥相似的功能尚不清楚，以及组蛋白的遗传在肿瘤发生发展中的作用也尚不清晰。    

(资料图片仅供参考)

为了探讨组蛋白遗传在肿瘤进展中的作用，甘海云团队在人类乳腺癌细胞中通过突变MCM2与组蛋白结合的结构域或敲除POLE3构建了组蛋白遗传受损的肿瘤细胞模型，并发现了破坏肿瘤细胞的组蛋白遗传后肿瘤细胞的表观遗传谱发生剧烈改变（图1）。其中，H3K27me3的分布变化最为剧烈。H3K27me3是兼性异染色质的标志，主要负责抑制基因转录。组蛋白遗传失衡后，H3K27me3在基因启动子处出现严重丢失，且其丢失造成大量基因的去抑制，包括上皮细胞增殖、分化以及上皮间质转化（EMT）等大量与肿瘤进展相关的基因，导致这些通路的异常激活（图2）。    

研究团队将组蛋白遗传受损的乳腺癌细胞原位植入小鼠乳腺，发现其生长显著增快，侵袭性增强，小鼠肺转移明显增多（图3）。进一步，单细胞测序揭示了组蛋白遗传受损的细胞在植入体内后出现了两个新的亚群。这两个亚群是导致肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性增强的主要因素。谱系追踪结果显示，组蛋白遗传受损后肿瘤细胞更易获得适应性优势从而形成优势克隆。这些新出现的具有优势的克隆促进了肿瘤细胞的进化（图4）。     

该研究首次直接证明了破坏组蛋白遗传可导致肿瘤细胞表型发生改变，更为肿瘤表观遗传的理解提供了新思路。组蛋白遗传被破坏后，子代细胞不能完全继承亲代细胞的转录记忆模式，造成肿瘤细胞基因表达的多样性，从而为肿瘤的进化提供驱动力。该机制为针对表观遗传的肿瘤治疗提供了新的理论依据。   

研究工作得到国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、国家自然科学基金重大项目、中国科学院战略性先导科技专项、广东省自然科学杰出青年基金与深圳合成生物学创新研究院等的支持。

图1. 组蛋白遗传受损导致肿瘤细胞的表观遗传谱剧烈改变

图2. 破坏组蛋白遗传重构H3K27me3分布，并导致肿瘤进展相关基因的去抑制

图3. 组蛋白遗传受损促进乳腺肿瘤生长和转移

图4. 组蛋白遗传受损促进肿瘤进化

图5. 组蛋白遗传受损通过重构H3K27me3的分布促进肿瘤进化

来源：中国科学院深圳先进技术研究院

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